细胞膜&基因组针灸 (CGT) 近年来进步突飞猛进的状态,为较多不可治愈率的恶意癌肿打造了治愈率的机会性。在技术工艺、资产管理和新政策的推动下,欧洲 CGT 产业高速加温,一大批CGT 药物剂量研究开发开始临床护理关键期,作对治疾病症状打造了升级版的治愈率经营理念和基本思路。欧宝体育app
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内部&dna治疗方式 (CGT) 概况
细胞治疗是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞并通过体外扩增、特殊培养等处理后使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能从而达到治疗某种疾病的目的。
基因治疗指通过纠正或补偿异常基因缺陷以达到治疗疾病的一种治疗方法。基因作为遗传物质的基本单位,具有控制遗传性状表达和活性调节的作用。当基因出现异常时往往会出现一些病状。基因治疗可以通过基因转移或基因调控等方法,将带有治疗性的基因导入患者体内,使其正常表达,从而得到治疗的效果。
根据实现手段的不同分为体外 (离体) 治疗和体内治疗两大类。体内基因治疗和体外基因治疗的研发管线各占一半,病毒仍是最常用的基因载体。采用体内方法还是体外方法由很多因素决定,比如疾病产生部位、体内细胞的获取难度等等,总体来说,体内方法和体外方法没有显著的优劣差异。无论是体内和体外治疗,绝大部分的研发管线都使用病毒载体。目前应用最广泛的平台依次是腺相关病毒、慢病毒、腺病毒等。其中,腺相关病毒 (AAV) 是一种大小约为 26nm,只包含一条单链线状 DNA 基因和蛋白质衣壳的无包膜病毒。AAV 由于其低毒力、高转导率、成本可控、低插入风险的特点被广泛运用于基因治疗中。体外基因治疗则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输。
体内和离体基因治疗[1]
CGT 药物类型一般包括:携带特定基因的基因治疗载体 (如病毒 AAV);基因修饰的细胞治疗类产品 (如 CAR-T、CAR-NK);具有特定功能的溶瘤病毒产品;mRNA 类产品;寡核苷酸类产品等。
CGT世界上市面范围
全球根据 Coherent Market Insights 分析,全球基因细胞治疗市场将从 2017 年的 US$6,020.0 Million 增长至 2026 年的 US$35.4 Billion,年均复合增长率为 21.9%。
基 Coherent Market Insights 官方主页
FDA 将建的 CAR-T 自然疗法
NMPA 将建的 CAR-T 治疗CAR-T免疫性保健法
嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞是经过工程改造的 T 细胞,可在细胞表面表达嵌合抗原受体 (CAR),以靶向肿瘤相关抗原 (TAA),进而激活 CAR-T 细胞以杀死肿瘤细胞。CAR 结构从第一代CAR(只有 CD3ζ 信号域)发展到第二代 CAR(CD3ζ+41BB 或 CD28 信号域)和第三代CAR(CD3ζ+41bb 和 CD28 信号域)。
CAR-T 疗法在血液系统恶性肿瘤 (如 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤) 中显示出可喜的临床效果,但对实体瘤的疗效有限。这可能归因于实体瘤微环境中的免疫抑制机制;免疫抑制细胞和分子使肿瘤细胞在治疗过程中逃避免疫识别。免疫逃逸的影响使 CAR-T 细胞难以穿透肿瘤组织并杀死肿瘤细胞。
在肿瘤细胞的免疫逃逸过程中 PD-1/PD-L1 轴抑制具有至关重要的作用。PD-1 是CD28 家族的一员,在多种免疫细胞中表达,特别是 CD4+ T 淋巴细胞、CD8+ T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、自然杀伤细胞和树突细胞中。PD-1有两个结合配体,PD-L1 (B7-H1 或 CD274) 和 PDL2 (B7-DC 或 CD273)。PD-L1 在多种肿瘤细胞中表达,如人肺癌、卵巢癌、结肠癌、肾癌和黑色素瘤等,也表达于T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、间质干细胞等细胞表面。与 PD-L1 相比,PD-L2 的表达有限,主要表达于活化的巨噬细胞、树突状细胞和少量肿瘤细胞等细胞表面。PD-1/PD-L1 结合可以抑制 T 细胞活化和细胞因子产生,导致免疫抑制。PD-1/PD-L1 结合还可以抑制 PI3K 分子的活性,阻断 CD28 信号,从而降低 T 细胞的增殖能力、肿瘤杀伤能力和细胞因子的释放。
PD-1基因遗传冷漠注力CAR-T针灸
下文中科研人员采用 shRNA 介导的基因沉默技术构建靶向 CD19 抗原 (CD19/△PD-1 CAR-T) 和前列腺干细胞抗原 (PSCA/△PD-1 CAR-T) 的 CAR-T 细胞 (PD-1沉默) ,从而阻断治疗淋巴瘤和前列腺皮下异种移植中的 PD-1/PD-L1 通路,增强CAR-T细胞的抗肿瘤作用。阻断 PD-L1/PD-1 免疫抑制轴对 CAR-T 细胞增殖和抗肿瘤作用的影响,从而增强其对前列腺和白血病异种移植瘤的作用。
将 PD-1 shRNA 整合到 CAR 质粒中,再通过慢病毒载体转导进 T 细胞,获得具有 PD-1 沉默功能的 CAR-T 细胞。结果表明,PD-1 的有效沉默显著抑制肿瘤微环境的免疫抑制作用,延长了 CAR-T 细胞的活化时间,从而产生较强的肿瘤杀伤作用。PD-1 沉默的CAR-T 细胞显著延长了皮下前列腺和白血病异种移植小鼠的存活期。证明 PD-1 沉默技术是促进 CAR-T 细胞对皮下前列腺和白血病异种移植物治疗效果的合适解决方案。
此实验中的质粒测序工作完全由欧宝体育app
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构建慢病毒载体质粒[2]
使用表达CD19 (K562-CD19) 的人慢性粒细胞白血病细胞 (K562-CD19) 和表达PSCA (PC3-PSCA) 的人前列腺癌细胞构建皮下肿瘤模型,并用 CD19/△PD-1 CAR-T 和 PSCA/△PD-1 CAR-T细胞分别处理。一周内肿瘤体积明显缩小,说明 △PD-1 CAR-T细胞可显著抑制肿瘤生长。与正常 CAR-T 细胞相比,注射 △PD-1 CAR-T 细胞的小鼠存活时间显著延长。当效应细胞与靶细胞的比例为 8:1 时,△PD-1 CAR-T 细胞表现出比正常CAR-T 细胞更高的杀伤能力和细胞因子释放能力。结果表明,CAR-T 细胞中的 PD-1沉默有效地阻断了 PD-1/PD-L1 通路,从而增强 CAR-T 细胞对皮下异种移植瘤的治疗效果。
CD19/△PD-1 CAR-T细胞抑制K562-CD19肿瘤生长[2]
分析与预计
从传统小分子、蛋白药物到核酸类药物再到细胞&基因疗法等新型治疗类型已经成为了生物医药行业的关注焦点。药企的创新不断升级,为药企欧宝体育app
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也在不断发力,布局细胞&基因治疗 CDMO 领域,已建立完善的细胞&基因治疗药物研发平台,可为细胞&基因治疗类产品提供药理药效、生物分布和安全评价研究等一站式欧宝体育app
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参考文献
[1]. Kerstin B Kaufmann, et al. Gene therapy on the move. EMBO Mol Med. 2013 Nov;5(11):1642-61.
[2]. Jing-E Zhou, et al. ShRNA-mediated silencing of PD-1 augments the efficacy of chimeric antigen receptor T cells on subcutaneous prostate and leukemia xenograft. Biomed Pharmacother. 2021 May;137:111339.
[3]. Y Agata, et al. Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes. Int Immunol, 8 (1996) 765-772.
[4]. D.M. Pardoll. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 12 (2012) 252-264.
🐼[5]. Janis M Taube, et al. Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape. Sci Transl Med, 4 (2012) 127ra37.
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运用丰富的动物模型和多种先进的分析技术,综合考虑不同研究项目的特点,已为客户完成了多个基因和细胞免疫治疗方案的临床前开发项目。
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资质
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动物实验设施获得 AAALAC(国际动物评估与认证协会)认证和中国食品药品监督管理局 GLP 证书,并成功通过美国食品药品管理局 GLP 审计。
药物类型
- 内部进行治疗类成品
- 溶瘤宏病毒类成品
- mRNA类护肤品
- 寡核苷酸类產品
- 表观遗传剪辑类物料
分析平台
- 核酸平行分折游戏平台:qPCR、RT-qPCR、dPCR
- 神经细胞水准研究渠道:Cell-counter、FACS、ELISPOT、TCID50
- 球蛋白水准浅析网站:ELISA、FIA、CLIA、ECL、HTRF、RIA、Gyrolab、Bio-plex
先进的仪器设备
- CytoFLEX 免疫印迹癌细胞仪
- QIAcuity one 数字式 PCR 仪
- Luminex、MSD 电化学概述式荧光概述仪
- MD SpectraM4/M5、ABI7500 qPCR
- Covaris E220、Kingfisher