2006 年诺贝尔奖花落siRNA药物，2018年全球首款siRNA药物获批，2020年首个mRNA疫苗获批上市等等，这些都让世人看到核酸类药物的巨大潜力。核酸药物作为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物，在全球已经形成燎原之势，发展势头迅猛，成为生物医药企业研发的重点和热点。核酸药物研发速度极快，靶向性高，有望突破传统药物无法解决的“不可成药”的靶点。与此同时，核酸药物的研发及工艺壁垒高，药物于免疫系统的作用机理尚未完全清晰，递送和专利修饰保护极其复杂。当前，核酸类药物领域进入空前蓬勃发展的历史时期。
核酸药物概述
核酸药物是指利用核酸分子的翻译或调控功能对疾病进行干预的药物。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足。
寡核苷酸药物是由人工化学合成的寡核苷酸单链或双链组成的一类药物，通过碱基互补配对作用于mRNA，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA 的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因丧失功能，进而阻止“错误”蛋白质的表达，从而发挥基因水平上调控疾病基因转录翻译过程的独特机制。
寡核苷酸药物作用于病理基因表达的不同阶段[1]
核酸药物分类
核酸药物可主要分为寡核苷酸药物和mRNA两大类。代表性寡核苷酸药物主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰 RNA(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体 (aptamer)和转录因子诱饵(decoy)、核酶（ribozyme）等。其中ASO和siRNA类型的寡核苷酸药物应用广泛。
寡核苷酸药物分类[1]
全球寡核苷酸药物发展现状
近年来，随着相关研究和技术的进步，核酸药物迎来快速的发展，全球上市的核酸药物数量逐年递增，截至目前全球共有17款核酸药物获批上市。包括 15 款寡核苷酸药物 （3款已经退市）和 2 款 mRNA 产品 。15 款获批上市的寡核苷酸药物包括9款ASO药物、5款siRNA药物和1 款核酸适配体。
已获批的核酸药物[2]
已获批的寡核苷酸药物 (截至2022年6月)[2]
与国外相比，国内目前还暂无获批的寡核苷酸药物，国内的寡核苷酸药企业目前都还处于发展初期或者上升期。国内企业中寡核苷酸药物的领先企业包括艾博生物、瑞博生物、圣诺制药、中美瑞康等。
全球寡核苷酸药物适应症分布广泛，包含了肿瘤，遗传病性疾病，心血管系统疾病，新陈代谢疾病等多个疾病领域。肿瘤和遗传性疾病病是临床管线的适应症中占比最多的。
寡核苷酸药物作用机制
RNA干扰(RNAi)
RNAi 是指长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成siRNA 诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合， 使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。这是一种高度保守的过程。
RNAi的作用机制[3]
反义寡核苷酸 (ASO)
ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。ASO靶向细胞内各种类型核酸（pre-mRNA、mRNA、非编码 RNA）。ASO 主要通过刺激 RNAase H 活性来抑制蛋白质生产，这反过来又会导致靶 mRNA 降解（ASO“Gapmers”）。
ASO 药物作用机制[3]
核酸适配体 (nucleic acid aptamer)
核酸适配体是通过大型寡核苷酸文库（称为SELEX）筛选的单链DNA或RNA分子，以高选择性和特异性结合特定靶点。常见的靶点包括小金属离子和有机分子、蛋白质、病毒、细菌和整个细胞。靶点识别和结合涉及三维、形状依赖性的相互作用以及疏水相互作用。下图是适配体Pegaptanib通过与其受体VEGFR结合来抑制靶蛋白VEGF-165作用的示意图。
核酸适配体的作用机理[3]
寡核苷酸药物优势
❖ 特异性强：寡核苷酸药物是根据目标RNA人工设计的，所以目标明确，靶点特异性强。
❖ 设计简便、研发周期短：寡核苷酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，很大程度上节省研发时间。
❖ 靶点丰富：寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点能有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。
寡核苷酸与小分子药物的优缺点比较[4]
寡核苷酸药物开发挑战和策略
寡核苷酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，寡核苷酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。因此，国内有能力生产寡核苷酸原料药的企业较少，相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证寡核苷酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。
核酸药物合成&修饰：
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核苷酸药物化学合成平台可以一站式提供单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。已经建成的siRNA库，不仅有丰富的单体库存，而且拥有庞大的单体合成砌块库，可以快速完成各类修饰单体的合成。欧宝体育app
拥有专业的小核酸药物的研发团队可以提供高效快捷地研发欧宝体育app
；已有多个siRNA药物
FTE项目完成和进行中。
核酸药物CMC研究：
寡核苷酸药物开发过程中药学方面的挑战主要是寡核苷酸大规模生产能力和分析与质控能力要求高，大规模生产对单体原料，设备，合成工艺及纯化方面都有很高要求。制剂方面的挑战在于制备LNP（GalNac技术的小核酸除外）的难度高；分析方面挑战在于寡核苷酸的有关物质与活性成分本身的结构相似性大，质量研究与控制需要多原理不同手段的分析方法进行，除了一般注射剂研究外还要进行LNP的包封率测定等。欧宝体育app
在siRNA等寡核苷酸药物方面的CMC欧宝体育app
项目已启动。
核酸药物药效学评价：
寡核苷酸药物开发过程中药效学方面的挑战包括：靶向不足导致靶部位的寡核苷酸药物浓度低导致给药剂量不断增高；寡核苷酸药物与非靶 RNA 结合引发的脱靶毒性等。
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案例：核酸药物药效学评价
❖ 不同用药途径的比较（如静脉注射，瘤内局部注射）
❖ 体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统暴露量(PK)的相关性分析
核酸药物生物分析：
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案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 µL plasma)
核酸药物药代动力学研究：
寡核苷酸中成药開發环节中成药代原因学PK地方的挑戰也是这类中成药较多的困境。未获淡化的寡核苷酸类中成药成药力不佳；PK特质差；维持力差；轻松被核酸酶溶解；区域特质差；和靶标识依照力不佳；生物学概述方式方法開發难易大等。依据耐腐蚀绘制和递送控制系统化就应该完成方法这一些瓶颈问题。随技术工艺的提升，环节瓶颈问题目前为止获得非常好的完成方法无法，在当中耐腐蚀绘制就应该规避核酸类用药被核酸酶可降解并延时半衰期，有效安全管理的递送控制系统化就应该使寡核苷酸类用药精确的靶向药材器管，造问胰腺，并提高自己神经元摄食能力，使寡核苷酸类用药起到非常好的冶疗功能键。寡核苷酸用药从转录后水准开始冶疗，能面对难易成药的特种血清靶点满足的提升，可能拿下还没有用药冶疗的疫情具有遗传基因性疫情和其余难治性疫情。
核酸药物递送壁垒[5]
美迪中西药代干劲学公司兼具建全的寡核苷酸微生物具体分析软件工作平台、肝活体骨髓穿刺、肌肤活检和鞘内肌注软件工作平台广泛用于PK和PK/PD学习。
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食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD
表观遗传治疗和核酸口服药物治疗的发展趋势可使创立猴模板并组织开展对应学习加入热点问题。因表观遗传、型态学、生理上生物化等主要优势与人们的极度相近，可使非人灵长类（还是比较是食蟹猴）与人们的在物种进化的关系上为相似，在模板搭配、病症共识机制学习相应口服药物治疗研制开发几个方面主要优势凸出。现今逐渐创立了各种各样病症模板。在开始食蟹猴脾脏慢性病三维建模方案变化无常的经常性静态进行实验性进行分析中，根据遭受绿色慢性病三维建模方案与进行实验性直接情况的控制，在对许多慢性病三维建模方案的病症进行分析和检测时，科研管理相关人员绝大多数使用盲穿或做手术或安乐死材料的方案收获肝进行，不只是对绿色创伤性大、果酸换肤照护繁杂，且易造成的各项连接数症，受阻于慢性病三维建模方案的经常性进行分析。而欧宝体育app
食蟹猴做b超优化下内脏活体腹穿手术品台网站要主要能力地避大招动静脉及胆囊，拥有损伤小、腹穿手术操控平安简便计算、品牌定位明确、在手术后恢复过来好一点等优质。做b超优化下内脏活体腹穿手术品台网站可实时公交动态图片屏幕上显示活检针进针食材的全的时候，大提高自己了腹穿手术的获得成电功率和实践所成果的明确性，同样也可以淡化了实践所昆虫公益福利的完美，现在已经曾多次使用于基因组手术治疗性药物的临床检验前胃中PK和PK/PD品评的项目，并在指定整体昆虫上有差异样间点构建不断搜集多个内脏样品英文。一同，食蟹猴腿部肌肉群活检设计亦是可达到在同一时间工商户小动物上间断信息采集几份腿部肌肉群试样；而对于运动神经设计的治疗方法肿瘤用药，布局鞘内皮下注射设计达到布局的治疗方法，都都可以为基因组治疗方案和核酸肿瘤用药临床实践前PK和PK/PD判断供给力量不支持。
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DMPK行政部门展开食蟹猴胰腺骨髓穿刺活检应用于PK/PD实验
寡核苷酸药物未来市场前景
寡核苷酸食用的药具特异形强、装修设计高效快捷、产品研发周期时间短、靶点极为丰富等好处，是眼下生物技木制药范围深入分析的重要。一并递送技木的的发展进步与信息化一个劲加快核酸食用的药给药路经的努力。核酸食用的药递送电商平台（偶联递送软件系统、纳米技術颗粒剂质粒载体等）的的开发将引领递送技木和很多给药路经（如：皮下组织皮下肌注液体、静脉血管皮下肌注液体、做雾化吸到、瘤内皮下肌注液体等）的之间的发展进步。前景，跟着寡核苷酸口服药材的采用研究方向和技術研究方向频频的提升创新技艺工艺，技術的更新时间将能够寡核苷酸口服药材的趋势。行业整个市场中标准和行业整个市场中的规模将维持减少，寡核苷酸口服药材的习惯症超范围广，主要包括恶性肿瘤、稀少病、病毒感染性病毒、肾脏病毒、气脑血管皮肤疾患病毒、感染类病毒、代谢率类病毒等。故而，寡核苷酸口服药材自身习惯消费群体数量大，跟着技術的趋势和生育的旺盛期，寡核苷酸口服药材行业整个市场中在前景将有更好的趋势欧宝体育app
器。
参考文献：
[1] Kazuki Takakura, et al. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.[3] Ageliki Laina, et al. RNA Therapeutics in Cardiovascular Precision Medicine. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:953. doi: 10.3389/fphys.2018.00953. eCollection 2018.[4] Phuc Tran, et al. Delivery of Oligonucleotides: Efficiency with Lipid Conjugation and Clinical Outcome. Pharmaceutics. 2022 Feb 1;14(2):342. doi: 10.3390/pharmaceutics14020342.[2] Seong Jun Jo, et al. Clinical Pharmacokinetics of Approved RNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023 Jan 1;24(1):746. doi: 10.3390/ijms24010746.[5] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.[6] David Bumcrot, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9. doi: 10.1038/nchembio839.
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