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类器官技术简介
类器官 (Organoids) 是一种 3D 的细胞培养物，与人体器官拥有高度相似的组织学特征，并能在体外重现其生理功能；具备细胞增殖分化、自我更新、自组装、可长期培养、遗传稳定性等特点。相比传统的 2D 培养模型，类器官代表着一种能够概括整个生物体生理过程的创新技术，具有更接近生理细胞组成和行为、更稳定的基因组、更适合于生物转染和高通量筛选等优势。而与
动物模型相比，类器官模型的操作更简单，还能用于研究疾病发生和发展等机理。
类器官技术的发展
2009年， Toshiro Sato 等人的一项具有里程碑意义的研究表明，成人肠道干细胞可以在体外增殖和自发组织化。其特征是能够表达 LGR5，LGR5 是一种编码 Wnt 激动剂 R-spondin 受体的基因，同时需要特定的分子围绕在旁，如 Wnt、表皮生长因子和 noggin。以此为理论基础，研究人员开发了一种三维培养体系，能够在体外重建肠道干细胞的适宜环境，并从肠道上皮细胞或单个 Lgr5+ 干细胞分化出具有自我更新能力、保持肠道腺窝绒毛状结构的类器官。该模型可以持续扩增达3个月，稳定的基因组保证了纯化和生产放大等优势，此后这种方法被用于从其它主要器官上皮组织制备各种类器官。
2013年，来自日本、德国、美国的科研人员分别构建出肝芽、迷你肾和微型大脑，使该领域获得了国际的广泛关注，并被 Science 评选为2013年的十大突破之一。
2017年，类器官技术被 Nature Method 评为年度生命科学领域的年度技术。科学家又利用干细胞相继培育出胃底类器官、功能性肠类器官、角膜类器官、模拟肺部结构和功能的类器官、结肠类器官。相比于传统的 2D/3D 细胞系模型和动物模型，类器官在体系搭建、周期、成本、临床一致性以及后续分析方面体现出极强的竞争力。
类器官发展史[1]
类器官与其他模型系统比较
只不过同一般的身体外/休内模式化相比之下，类器管有许多优质，但一般类器管致力于系统缘有有些技能瓶颈问题待处理好，如就没有办法倡导免役微条件模式化、不许逆转心血管化过程中同时不易于达成多器管互作等；后者一般系统不易于达成类器管致力于管理体系的规格化，所以模式化复现性和稳定的性低，大占比和系统自动广泛应用如今不易于达成。
类器官与其他模型系统的比较[2]
类器官技术的应用
迄今为止，类器官技术已被广泛应用于多个领域，包括疾病建模，药物开发和
药物筛选等。在 3D 培养条件下，已成功培养出多种类器官如肺、胃、肠、肝、肾等类器官。类器官技术的巨大潜力也日益被开发利用。不仅可用于药物的毒性检测、药效评价和新药筛选等，用于建立疾病模型研究遗传病、传染病和肿瘤，还可用于精准医疗、研究组织器官发育及用于组织器官的移植和修复。
类器官的应用[2]
❖ 模型建立
与二维培养体系相比，类器官有助于阐明疾病的发展、稳态和发病机制，为疾病的诊断和治疗提供可能的新方法。以大脑类器官为例，它包括了人类特定的神经发生过程，为研究人类大脑发育提供了宝贵的机会。这种类器官模型生长在一个微加工的腔室中，可以进行长期的原位成像，目前已被用于模拟皮质折叠，以及平脑症的发病机制研究。
❖ 药物筛选
多种原发性肿瘤细胞均已培养出对应的类器官，这些肿瘤类器官已经成为重要的临床前筛选模型，能够预测个体患者对疗法的反应。肿瘤类器官是一种将肿瘤相关基因组数据与肿瘤生物学联系起来的手段，为药物筛选和个性化治疗提供研究基础。
类器官因与生理组织的高度类似，可用来模拟实验药物反应优化治疗方案，对患者进行个体化治疗，还可用于评估药物毒性如对心脏、肝脏和肾脏的毒性作用。肾脏和肝脏毒性是最常发生的器官毒性，而人工制备的肾脏和肝脏类器官可以为毒性预测提供更准确的手段。
❖ 药效评价
类器官技术在药物的疗效评价上有巨大潜力。类器官技术可以为后期的临床用药提供参考，如类器官药敏筛选技术若能深入发展，将会使肿瘤用药的有效性大大提高。欧宝体育app
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❖ 用于疾病研究
类器官技术目前可用于遗传性疾病的研究、传染性疾病的研究、神经精神疾病的研究，及肿瘤的精准医疗。类器官是由干细胞自组装构建的体外 3D 培养平台，几乎可以精确地再现肿瘤的异质性和微环境。肿瘤类器官模型保留了原肿瘤的分子和细胞组成，能更准确地预测患者的治疗反应，能进行临床前药物筛选，为患者制定个性化的治疗方案。
❖ 助力基因/细胞疗法
功能性类器官移植已出现在肝脏、胰腺、视网膜和甲状腺等组织实验中。基因组编辑也被用于纠正CFTR的突变，并恢复囊性纤维化患者结肠类器官中CFTR蛋白的功能。未来的细胞疗法，类器官技术将会是组织细胞来源之一。然而，还需要更多的研究来评估这些方法的有效性和安全性，诱导多能干细胞带到临床的将是很重要的一个努力方向。
类器官技术的前景和挑战
药物筛选和后续药物体内评价的实验周期长、成本高，不利于药物开发的快速推进。因此，类器官作为一种可以有效评价药物药理毒理作用的体外细胞模型，受到了研究者的广泛关注。当前培养的类器官已初具雏形，因其市场应用前景光明，其发展势头必将迅猛。类器官为药物和疾病的研究提供了新的平台和工具，能预测药物的治疗反应和效果，为患者的个性化治疗提供依据。
尽管已经在类器官研究方面取得了非常显著的进展，但目前仍面临着诸多挑战，包括制备方法的复杂多变和标准化的缺乏。所幸生物技术也在高速发展，给欧宝体育app
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参考文献：
[1]Toshiro Sato, et al. Single Lgr5 stemcells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009 May 14;459(7244):262-5.[2] Jihoon Kim, et al. Human organoids: model systems for human biology and medicine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Oct;21(10):571-584.[3] Nick Barker, et al. Identification of stem cells in small intestine and colon by marker gene Lgr5. Nature. 2007 Oct 25;449(7165):1003-7.[4] Hans Clevers. Modeling Development and Disease with Organoids. Cell. 2016 Jun 16;165(7):1586-1597.[5] Claudia Corrò, et al. A brief history of organoids. Am J Physiol Cell Physiol. 2020 Jul 1;319(1):C151-C165.
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