背景介绍

癌症是全球头号疾病之一。伴随人口老龄化趋势，在世界范围内，每年新增确诊癌症患者数量近两千万，且在逐年增长，以乳腺癌、肺癌、消化道癌症为最。随着对癌症研究的深入，以及如靶向疗法、免疫疗法、细胞疗法等治疗手段的革新，癌症患者的生存期被大大延长，生活质量也得到显著提升，使得癌症有“慢性病化”的发展趋势。而伴随这一趋势，肿瘤耐药问题显得越发重要。

肿瘤的耐药

肺部肿癌的抗药效，各指病患者在受到一段时长的的控制，肚子里的肺部肿癌团队体人体生殖细胞对原本有控制引发受，使其的控制利润减小清零，发生病重大进度的迹象方式。抗药效性的引发有机会是根据病患者肚子里其本身有对原本有控制不敏感性的肺部肿癌体人体生殖细胞社会群体，经的控制筛分后才能幸存强大，造再次发作，也有机会是在的控制方式中，引发染色体组改变了、表观显性基因学调节管控、消化吸收及抗体调节管控等驱程问题角色，采取肺部肿癌体人体生殖细胞荣获对中成药控制的受程度，引发病重大进度。

耐药的发生具有普遍性和个性化特点，即对于各类药物或疗法都有可能产生耐药问题，ꦡ且造成耐药发生的机制原理因病人而异。目前经研究，🌠造成肿瘤细胞产生耐药的机理包括但不限于以下方面：

图1. Mechanisms of Drug Resistance. (Vrinda Gote et al. International Journal of Molecular Scie๊nces 20211)

欧宝体育app 的耐药模型开发

只为更佳地深入分析分析的不同形式中药抗药性机制，并制定出特定的处理营销策略，定制开拓新式抗肿瘤中药与针灸，抗药性类别的定制开拓构造 给人感觉至关最重要。在欧宝体育app ，当下欧宝体育app 适用中药冲击力诱发的具体方法，面向赫赛汀（Herceptin）、奥希替尼（Osimertinib）、阿贝西利（Abemaciclib）和索托拉西布（Sotorasib）这四款抗肿瘤中药构造 了特定的抗药性类别。

所选药物简介

曲妥珠单抗（Trastuzumab），商用名称：赫赛汀（Herceptin®），由基因泰克（Genentech）🅘公司开发，于1998年获得FDA审批，用于治疗人表皮生长因子受体2阳性（HERꦍ2+）的转移向乳腺癌患者，常与紫杉醇联用，是第一款被批准的酪氨酸激酶抑制剂，也是第一个成功以生物标志物为指导的癌症药物。

奥希替尼（Osimertinib），商用名称：泰瑞沙（TAGRISSO®），由阿斯利康（AstraZeneca）公司开发，于2015年获得FDA审批，是第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），用于治疗具有EGFR^T790M突变特征的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

阿贝西利（Abemaciclib），商用名称：唯择（Verzenio®），由礼来（Eli Lilly）公司开发，于2017年获得FDA审批，作为新型靶向CDK4/6抑制剂，用于治疗激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴🙈性（HER2-）的局部晚期或转移型✨乳腺癌患者。

索托拉西布（Sotorasib，AMG510），商用名称：LUMAKRAS®，由安进（Amgen）公司开发，于2021年获得FDA审批，作为第一款靶向KRAS^G12C突变的RAS GTPase抑制剂，用于治疗高阶或转移性非小细胞肺癌患者，而此前KRAS^G12C一直被认为是无法成药的靶点。2023年12月，因在PFS关键指标上，未获得体现其相对于化疗单臂的显著性收益结果，FDA拒绝完全批准LUMAKRAS®用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS^G12C突变非小细胞肺癌患者。

耐药模型的构建策略

构建策略上，欧宝体育app 采用对体外细胞给予药物暴露冲击诱导的方式，来模拟临床病人接受治疗后的获得性耐药产生过程。

具体而言，欧宝体育app 结合了脉冲式（Pulsed）与连续式（Continuous）给药冲击方式：脉冲式给药采用单次4~6小时高浓度药物暴露，模拟临床病人接受治疗时的药物代谢与暴露情况；接受脉冲式药物冲击后，细胞将继续在低浓度的药物暴露条件下生长，以维持其产生的耐药性不丢失。经过多轮药物冲击后获得的耐药细胞模型，将与原始的野生型细胞进行对比，以其体外药敏检测的IC50值的比值，即RF值，为判断标准，来衡量耐药性的强弱，并以此作为耐药模型构建成功与否的评价标准。参考McDermott et al.2等同行工作，欧宝体育app 将RF值>5作为判定耐药模型构建成功的标准。

在取得胜利共建体内耐药性性受损组织系后，欧宝体育app 进那步在免疫抗体缺陷报告小鼠全身共建耐药性性受损组织系的移殖瘤模板，研发测评成瘤症状及及其对受试制剂的耐热行为 。

构建成果

1. 赫赛汀

在赫赛汀耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有ER+/HER2+特征的BT-474人乳腺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了赫赛汀的耐药模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.693 μg/mL，耐药型IC50值提高到174.5 μg/mL，RF值为251.8（图2a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为85.11，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为52.57（图2b）。

图2.BT-474_赫赛汀耐药性对模型工作效果: a) 机体药敏判断工作效果；b) 机体成瘤与疗效工作效果.

2. 奥希替尼

在奥希替尼耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有EGFR^L858R/T790M突变特征的NCI-H1975人非小细胞肺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了奥希替尼的耐药模型。🐭体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为65.9 nM，耐药型IC50值提高到10940 nM，RF值为166（图3a）。在体内药效评价实验中，野生型移植瘤模型的肿瘤抑制率（%TGI）值为93.72，耐药型移植瘤的肿瘤抑制率降低为70.05（图3b）。

图3. NCI-H1975_奥希替尼抗药对模型研究没想到: a) 身体药敏检测工具研究没想到；b) 体内的成瘤与药用价值研究没想到.

3. 阿贝西利

在阿贝西利耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有HER2-特征的MCF-7人乳腺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了阿贝西利的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为0.2536 μM，耐药型IC50值提高到1.649 μM，RF值为6.5（图4）。MCF-7的体内移植瘤模型在成瘤方面上表现不佳，因而体内数据未做展示。

图4. MCF-7_阿贝西利抗药肿瘤细胞系休外药敏探测工作导致.

4. 索托拉西布

在索托拉西布耐药模型构建方面，欧宝体育app 选择了具有KRAS G12C突变特征的NCI-H358人非小细胞肺癌细胞系，通过药物冲击诱导的方式，成功构建了索托拉西布的耐药细胞系模型。体外药敏检测结果显示，原始野生型IC50值为19.99 nM，耐药型IC50值提高到350.2 nM，RF值为17.52（图5a）。NCI-H358体内耐药模型构建与验证实验尚在进行中。

最后，欧宝体育app 在Calu1小鼠血细胞系胚胎胚胎移植瘤沙盘模形上，顺利通过间断药物治疗暴晒突破诱骗的方式英文，引入了索托拉西布的Calu1胚胎胚胎移植瘤耐药肺结核肺结核沙盘模形，其耐药肺结核肺结核症状如图是5b一样。

图5.索托拉西布抗药建模實驗成果: a) NCI-H358_索托拉西布抗药神经细胞系身体药敏检查實驗成果；b) Calu1抗药囊胚移植瘤建模人体内效果實驗成果.

参考文献：

推荐阅读：

KRAS新药研发欧宝体育app 平台

细胞活性检测欧宝体育app